Dans quel cas ne pas utiliser WYETH Nexium control 20 mg 7 comprimés gastro-résistants ?
Hypersensibilité à l’ésoméprazole, aux dérivés benzimidazolés ou à l’un des excipients
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Général
Il est conseillé aux patients de prendre un avis médical en cas de :
perte de poids significative et non intentionnelle, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse
ou méléna et en cas de suspicion ou de présence d’un ulcère gastrique, l’éventualité d’une
malignité doit être exclue car un traitement avec l’ésoméprazole peut atténuer les symptômes et
retarder le diagnostic.
antécédents d’ulcère gastrique ou de chirurgie digestive.
traitement symptomatique continu contre l’indigestion ou les brûlures d’estomac depuis
4 semaines ou plus.
jaunisse ou maladie hépatique grave.
apparition de nouveaux symptômes ou de modification récente des symptômes chez des patients âgés de plus de 55 ans. Les patients souffrant de troubles persistants et récidivants de type digestion difficile (dyspepsie) ou brûlures d’estomac (pyrosis) doivent régulièrement consulter leur médecin. Les patients âgés de plus de 55 ans prenant quotidiennement des médicaments non soumis à prescription en raison d’une digestion difficile ou de brûlures d’estomac doivent en informer leur pharmacien ou leur médecin.
Les patients ne doivent pas prendre Nexium Control comme médicament préventif au long cours.
Un traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs) peut conduire à une légère
augmentation du risque d’infections gastro-intestinales, notamment à Salmonella et Campylobacter, et
éventuellement à Clostridium difficile chez des patients hospitalisés (voir rubrique 5.1).
Les patients doivent consulter leur médecin avant de prendre ce médicament si une endoscopie ou un
test respiratoire à l'urée sont prévus.
Association avec d’autres médicaments
L’association de l’ésoméprazole avec l’atazanavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si
l’association de l’atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une
surveillance clinique étroite est recommandée associée à une augmentation de la dose d’atazanavir à
400 mg avec 100 mg de ritonavir. Une dose de 20 mg d’ésoméprazole ne doit pas être dépassée.
L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la fin d’un traitement avec
l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être
envisagé. Une interaction entre le clopidogrel et l’ésoméprazole a été observée. La pertinence clinique
de cette interaction est incertaine. L’utilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogrel doit
être déconseillée (voir rubrique 4.5).
Les patients ne doivent pas prendre un autre IPP ou anti-H2 de manière concomitante.
Saccharose
Ce médicament contient des sphères de sucre (saccharose). Son utilisation est déconseillée chez les
patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.
Interférence avec les tests de laboratoire
Une augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec les tests réalisés pour
l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Afin d’éviter cette interférence, le traitement par
ésoméprazole doit être momentanément arrêté 5 jours avant le dosage de CgA.
Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)
Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très peu fréquents de LECS. Si des
lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles
s'accompagnent d'arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de
santé doit envisager d'arrêter Nexium Control. La survenue d’un LECS après traitement par un
inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la
pompe à protons.
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction ont été réalisées chez l’adulte uniquement.
Effets de l’ésoméprazole sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Comme l’ésoméprazole est un énantiomère de l’oméprazole, les interactions rapportées avec
l’oméprazole sont à prendre en considération.
Inhibiteurs de protéases
Il a été rapporté une interaction entre l’oméprazole et certains inhibiteurs de protéases. L’importance
clinique et les mécanismes de ces interactions ne sont pas toujours connus. L’augmentation du pH
gastrique lors d’un traitement par l’oméprazole peut modifier l’absorption des inhibiteurs de protéases.
Il existe d’autres mécanismes d’interactions possibles qui se font via l’inhibition du CYP2C19.
Pour l’atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments
a été rapportée lorsqu’ils sont administrés de façon concomitante avec l’oméprazole ; l’administration
concomitante d’oméprazole et de ces médicaments n’est donc pas recommandée. L’administration
concomitante de l’oméprazole (40 mg, en une prise par jour) avec l’atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg chez des volontaires sains, a entraîné une diminution substantielle des concentrations
plasmatiques de l’atazanavir (une diminution d’environ 75% de l’ASC, de la Cmax et de la Cmin).
L’augmentation de la posologie de l’atazanavir à 400 mg n’a pas compensé l’effet de l’oméprazole sur
les concentrations plasmatiques de l’atazanavir. L’administration concomitante d’oméprazole (20 mg,
une fois par jour) et d’atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a entraîné une
diminution d’environ 30% de l’exposition à l’atazanavir, en comparaison à l’exposition observée après
l’administration d’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour, sans oméprazole 20 mg une
fois par jour. L’administration concomitante d’oméprazole (40 mg, une fois par jour) a diminué de 36
à 39% les moyennes de l’ASC, de la Cmax et de la Cmin du nelfinavir et de 75 à 92% les moyennes de
l’ASC, de la Cmax et de la Cmin de son métabolite pharmacologiquement actif M8. Du fait de la
similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l’oméprazole et de
l’ésoméprazole, l’administration concomitante d’ésoméprazole et d’atazanavir n’est pas recommandée
et l’administration concomitante d’ésoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de la concentration plasmatique
(de 80 à 100%) a été rapportée lors d’un traitement concomitant avec l’oméprazole (40 mg une fois
par jour). Un traitement avec l’oméprazole 20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition au
darunavir (associé au ritonavir), ni celle à l’amprénavir (associé au ritonavir).
Un traitement avec l’ésoméprazole 20 mg, une fois par jour, n’a pas modifié l’exposition à
l’amprénavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement avec l’oméprazole 40 mg une fois par jour
n’a pas modifié l’exposition au lopinavir (associé au ritonavir).
Méthotrexate
Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chez certains patients en cas
d’administration concomitante de méthotrexate avec les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Lors
de l’administration de fortes doses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement par ésoméprazole
peut être nécessaire.
Tacrolimus
Une augmentation des concentrations sériques du tacrolimus a été rapportée en cas d’administration
concomitante de tacrolimus et d’ésoméprazole. Une surveillance renforcée des concentrations du
tacrolimus et de la fonction rénale (clairance de la créatinine) doit être effectuée et la posologie du
tacrolimus doit être adaptée si besoin.
Médicaments dont l’absorption est dépendante du pH
L’inhibition de l’acide gastrique au cours d’un traitement avec l’ésoméprazole et d’autres IPPs
pourrait diminuer ou augmenter l’absorption de médicaments si celle-ci est dépendante du pH
gastrique. L’absorption de médicaments pris par voie orale tels que le kétoconazole, l’itraconazole et
l’erlotinib peut diminuer pendant le traitement par l’ésoméprazole et l’absorption de la digoxine peut
augmenter pendant le traitement par l’ésoméprazole.
Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg par jour) et de la digoxine chez des sujets
sains a augmenté la biodisponibilité de la digoxine de 10% (jusqu’à 30% chez deux des dix sujets).
Une toxicité de la digoxine a rarement été rapportée. Cependant, une attention particulière doit être
portée lorsque l’ésoméprazole est donné à fortes doses chez des patients âgés. La surveillance du
traitement par la digoxine doit dès lors être renforcée.
Médicaments métabolisés par le CYP2C19
L’ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principale enzyme de métabolisation de l’ésoméprazole. De ce
fait, lors d’une administration concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels
que la warfarine, la phénytoïne, le citalopram, l’imipramine, la clomipramine, le diazépam, etc., les
concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction des doses
peut être nécessaire. Dans le cas du clopidogrel, prodrogue transformée en son métabolite actif via le
CYP2C19, les concentrations plasmatiques du métabolite actif peuvent être diminuées.
Warfarine
Un essai clinique a montré que lors de l’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole chez
les patients traités par warfarine, les temps de coagulation restent dans les valeurs normales.
Cependant depuis la mise sur le marché, quelques cas isolés d’élévation de l’INR cliniquement
significatifs ont été rapportés lors d’un traitement concomitant. Une surveillance est recommandée à
l’initiation et à la fin du traitement concomitant de l’ésoméprazole avec la warfarine ou d’autres
dérivés coumariniques.
Clopidogrel
Les résultats des études chez les sujets sains ont montré une interaction pharmacocinétique
(PK)/pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg par
jour en dose d’entretien) et l’ésoméprazole (40 mg par jour par voie orale) entraînant une diminution
de l’exposition au métabolite actif du clopidogrel de 40% en moyenne et une diminution de
l’inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) de 14% en moyenne.
Dans une étude chez des sujets sains, une diminution de l’exposition d’environ 40% du métabolite
actif du clopidogrel a été observée lors de la prise d’une association fixe d’ésoméprazole 20 mg et
d’acide acétylsalicylique (AAS) 81 mg avec du clopidogrel en comparaison avec le clopidogrel seul.
Cependant, les niveaux maximum d’inhibition de l’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez
ces patients étaient identiques dans les deux groupes.
Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction PK/PD en termes de
survenue d’évènements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles
et cliniques. Par précaution, l’utilisation concomitante de l’ésoméprazole et de clopidogrel doit être
déconseillée.
Phénytoïne
L’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole conduit à une augmentation de 13% des
concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandé de
surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l’arrêt du
traitement avec l’ésoméprazole.
Voriconazole
L’oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné une augmentation des
concentrations plasmatiques du voriconazole (un substrat du CYP2C19), avec la Cmax et l’ASC
augmentés respectivement de 15% et 41%.
Cilostazol
Comme l’oméprazole, l’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dans une étude en cross-over,
l’oméprazole administré à la dose de 40 mg à des sujets sains a augmenté la Cmax et l’ASC du
cilostazol de 18 et 26% respectivement, et de l’un de ses métabolites actifs de 29 et 69%
respectivement.
Cisapride
Chez les volontaires sains, l’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole a entraîné une
augmentation de 32% de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à une
prolongation de 31% de la demi-vie d’élimination (t1/2) sans augmentation significative du pic
plasmatique du cisapride. La légère prolongation de l’intervalle QTc observée après administration du
cisapride seul n’est pas majorée lors de l’administration concomitante du cisapride avec
l’ésoméprazole.
Diazépam
Une administration concomitante de 30 mg d’ésoméprazole a entraîné une diminution de 45% de la
clairance du métabolite du diazépam, métabolisé par le CYP2C19.
Médicaments sans interaction cliniquement significative
Amoxicilline et quinidine
L’ésoméprazole n’a pas montré d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de
l’amoxicilline et de la quinidine.
Naproxène ou rofécoxib
Des études à court terme évaluant l’administration concomitante d’ésoméprazole avec du naproxène
ou du rofécoxib n’ont pas montré d’interaction pharmacocinétique cliniquement significative.
Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’ésoméprazole
Médicaments qui inhibent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4
L’ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L’administration concomitante
d’ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour),
conduit à un doublement de l’exposition (ASC) à l’ésoméprazole. L’administration concomitante
d’ésoméprazole et d’un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4, peut entraîner une
augmentation de plus du double de l’exposition à l’ésoméprazole. Le voriconazole, inhibiteur des
CYP2C19 et CYP3A4 a entraîné une augmentation de l’ASC de l’oméprazole de 280%. Un
ajustement systématique de la dose de l’ésoméprazole n’est pas nécessaire dans l’une ou l’autre de ces
situations. Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long cours est indiqué.
Médicaments qui induisent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4
Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux (comme la rifampicine
et le millepertuis (Hypericum perforatum)) peuvent conduire à une diminution des taux sériques
d’ésoméprazole par augmentation du métabolisme de l’ésoméprazole.
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300-1000 résultats de grossesse) n’a mis
en évidence aucun effet malformatif ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né avec l’ésoméprazole.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects
sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Nexium Control pendant la
grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si l’ésoméprazole/métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Il n’existe pas de
données suffisantes sur les effets de l’ésoméprazole chez les nouveau-nés/nourrissons.
L’ésoméprazole ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.
Fertilité
Les études effectuées chez l’animal avec le mélange racémique d’oméprazole, administré par voie
orale, n’indiquent pas d’effet sur la fertilité.
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’ésoméprazole a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Des effets indésirables tels que sensations vertigineuses et troubles visuels sont peu
fréquents (voir rubrique 4.8). Les patients présentant ce type d’effets indésirables ne doivent pas
conduire de véhicules ni utiliser des machines.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Maux de tête, douleur abdominale, diarrhée et nausées font partie des effets indésirables qui ont été le
plus fréquemment rapportés lors des essais cliniques (et également lors de l’utilisation après
commercialisation). De plus, le profil de sécurité d’emploi est similaire pour les différentes
formulations, les indications de traitement, les groupes d'âge et les populations de patients. Aucun
effet indésirable lié à la dose n’a été identifié.
Résumé tabulé des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au cours des essais cliniques de
l’ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Les effets indésirables sont classés par fréquence
selon la convention MedDRA: très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100 ; 1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1000 ;
8
<1/100 ; rare ≥ 1/10 000 ; 1/1000 ; très rare< 1/10 000 ; fréquence indéterminée (ne peut pas être
estimée à partir des données disponibles).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.
Surdosage
À ce jour, l’expérience relative à un surdosage volontaire est très limitée. Les symptômes décrits lors
d’une prise de 280 mg sont des symptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses
uniques de 80 mg d’ésoméprazole ont été bien tolérées. Il n’existe pas d’antidote spécifique connu.
L’ésoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et donc n’est pas aisément dialysable. En
cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être instauré.
Ce qu'il faut savoir en plus sur WYETH Nexium control 20 mg 7 comprimés gastro-résistants
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Nexium Control 20 mg, comprimés gastro-résistants
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé gastro-résistant contient 20 mg d’ésoméprazole (sous forme de magnésium
trihydraté)
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé gastro-résistant contient 28 mg de saccharose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé gastro-résistant.
Comprimé pelliculé, rose pâle, oblong, biconvexe gravé 20 mg sur une face et A/EH sur l’autre face.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Nexium Control est indiqué dans le traitement à court terme des symptômes du reflux gastro-
œsophagien (par exemple pyrosis et régurgitation acide) chez l’adulte.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
La dose recommandée est de 20 mg d’ésoméprazole (un comprimé) par jour.
La prise des comprimés pendant 2 ou 3 jours consécutifs peut être nécessaire pour obtenir une
amélioration des symptômes. La durée du traitement peut aller jusqu’à 2 semaines. Une fois les
symptômes disparus, le traitement doit être arrêté.
En cas de persistance des symptômes après 2 semaines de traitement continu, il doit être conseillé au
patient de consulter un médecin.
Populations spécifiques
Patients présentant une insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère doivent être traités avec précaution en raison de
l’expérience limitée chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Patients présentant une insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère à modérée. Cependant, les patients présentant une insuffisance hépatique sévère doivent être
conseillés par un médecin avant de prendre Nexium Control (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Personnes âgées (≥ 65 ans)
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.
3
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'utilisation justifiée de Nexium Control dans la population pédiatrique de moins de 18 ans
dans l'indication: « traitement à court terme des symptômes du reflux gastro-œsophagien (par exemple
pyrosis et régurgitation acide) ».
Mode d’administration
Les comprimés doivent être avalés entiers avec un demi-verre d’eau. Les comprimés ne doivent pas
être mâchés ni croqués.
Par ailleurs, le comprimé peut être délité dans un demi-verre d’eau non gazeuse. Aucun autre liquide
ne doit être utilisé car l’enrobage entérique peut être dissous. Mélanger la solution jusqu’à ce que le
comprimé soit désintégré. La solution avec les granules doit être ingérée immédiatement ou dans les
30 minutes. Le verre doit être rincé avec un demi-verre d’eau et l’eau doit être ingérée. Les granules
ne doivent pas être mâchés ni croqués.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à l’ésoméprazole, aux dérivés benzimidazolés ou à l’un des excipients (voir
rubrique 6.1).
L’ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec le nelfinavir (voir rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Général
Il est conseillé aux patients de prendre un avis médical en cas de :
perte de poids significative et non intentionnelle, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse
ou méléna et en cas de suspicion ou de présence d’un ulcère gastrique, l’éventualité d’une
malignité doit être exclue car un traitement avec l’ésoméprazole peut atténuer les symptômes et
retarder le diagnostic.
antécédents d’ulcère gastrique ou de chirurgie digestive.
traitement symptomatique continu contre l’indigestion ou les brûlures d’estomac depuis
4 semaines ou plus.
jaunisse ou maladie hépatique grave.
apparition de nouveaux symptômes ou de modification récente des symptômes chez des patients
âgés de plus de 55 ans
Les patients souffrant de troubles persistants et récidivants de type digestion difficile (dyspepsie) ou
brûlures d’estomac (pyrosis) doivent régulièrement consulter leur médecin. Les patients âgés de plus
de 55 ans prenant quotidiennement des médicaments non soumis à prescription en raison d’une
digestion difficile ou de brûlures d’estomac doivent en informer leur pharmacien ou leur médecin.
Les patients ne doivent pas prendre Nexium Control comme médicament préventif au long cours.
Un traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs) peut conduire à une légère
augmentation du risque d’infections gastro-intestinales, notamment à Salmonella et Campylobacter, et
éventuellement à Clostridium difficile chez des patients hospitalisés (voir rubrique 5.1).
Les patients doivent consulter leur médecin avant de prendre ce médicament si une endoscopie ou un
test respiratoire à l'urée sont prévus.
4
Association avec d’autres médicaments
L’association de l’ésoméprazole avec l’atazanavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si
l’association de l’atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une
surveillance clinique étroite est recommandée associée à une augmentation de la dose d’atazanavir à
400 mg avec 100 mg de ritonavir. Une dose de 20 mg d’ésoméprazole ne doit pas être dépassée.
L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la fin d’un traitement avec
l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être
envisagé. Une interaction entre le clopidogrel et l’ésoméprazole a été observée. La pertinence clinique
de cette interaction est incertaine. L’utilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogrel doit
être déconseillée (voir rubrique 4.5).
Les patients ne doivent pas prendre un autre IPP ou anti-H2 de manière concomitante.
Saccharose
Ce médicament contient des sphères de sucre (saccharose). Son utilisation est déconseillée chez les
patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.
Interférence avec les tests de laboratoire
Une augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec les tests réalisés pour
l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Afin d’éviter cette interférence, le traitement par
ésoméprazole doit être momentanément arrêté 5 jours avant le dosage de CgA.
Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)
Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très peu fréquents de LECS. Si des
lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles
s'accompagnent d'arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de
santé doit envisager d'arrêter Nexium Control. La survenue d’un LECS après traitement par un
inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la
pompe à protons.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction ont été réalisées chez l’adulte uniquement.
Effets de l’ésoméprazole sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Comme l’ésoméprazole est un énantiomère de l’oméprazole, les interactions rapportées avec
l’oméprazole sont à prendre en considération.
Inhibiteurs de protéases
Il a été rapporté une interaction entre l’oméprazole et certains inhibiteurs de protéases. L’importance
clinique et les mécanismes de ces interactions ne sont pas toujours connus. L’augmentation du pH
gastrique lors d’un traitement par l’oméprazole peut modifier l’absorption des inhibiteurs de protéases.
Il existe d’autres mécanismes d’interactions possibles qui se font via l’inhibition du CYP2C19.
Pour l’atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments
a été rapportée lorsqu’ils sont administrés de façon concomitante avec l’oméprazole ; l’administration
concomitante d’oméprazole et de ces médicaments n’est donc pas recommandée. L’administration
concomitante de l’oméprazole (40 mg, en une prise par jour) avec l’atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg chez des volontaires sains, a entraîné une diminution substantielle des concentrations
plasmatiques de l’atazanavir (une diminution d’environ 75% de l’ASC, de la Cmax et de la Cmin).
L’augmentation de la posologie de l’atazanavir à 400 mg n’a pas compensé l’effet de l’oméprazole sur
les concentrations plasmatiques de l’atazanavir. L’administration concomitante d’oméprazole (20 mg,
une fois par jour) et d’atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a entraîné une
diminution d’environ 30% de l’exposition à l’atazanavir, en comparaison à l’exposition observée après
l’administration d’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour, sans oméprazole 20 mg une
5
fois par jour. L’administration concomitante d’oméprazole (40 mg, une fois par jour) a diminué de 36
à 39% les moyennes de l’ASC, de la Cmax et de la Cmin du nelfinavir et de 75 à 92% les moyennes de
l’ASC, de la Cmax et de la Cmin de son métabolite pharmacologiquement actif M8. Du fait de la
similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l’oméprazole et de
l’ésoméprazole, l’administration concomitante d’ésoméprazole et d’atazanavir n’est pas recommandée
et l’administration concomitante d’ésoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de la concentration plasmatique
(de 80 à 100%) a été rapportée lors d’un traitement concomitant avec l’oméprazole (40 mg une fois
par jour). Un traitement avec l’oméprazole 20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition au
darunavir (associé au ritonavir), ni celle à l’amprénavir (associé au ritonavir).
Un traitement avec l’ésoméprazole 20 mg, une fois par jour, n’a pas modifié l’exposition à
l’amprénavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement avec l’oméprazole 40 mg une fois par jour
n’a pas modifié l’exposition au lopinavir (associé au ritonavir).
Méthotrexate
Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chez certains patients en cas
d’administration concomitante de méthotrexate avec les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Lors
de l’administration de fortes doses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement par ésoméprazole
peut être nécessaire.
Tacrolimus
Une augmentation des concentrations sériques du tacrolimus a été rapportée en cas d’administration
concomitante de tacrolimus et d’ésoméprazole. Une surveillance renforcée des concentrations du
tacrolimus et de la fonction rénale (clairance de la créatinine) doit être effectuée et la posologie du
tacrolimus doit être adaptée si besoin.
Médicaments dont l’absorption est dépendante du pH
L’inhibition de l’acide gastrique au cours d’un traitement avec l’ésoméprazole et d’autres IPPs
pourrait diminuer ou augmenter l’absorption de médicaments si celle-ci est dépendante du pH
gastrique. L’absorption de médicaments pris par voie orale tels que le kétoconazole, l’itraconazole et
l’erlotinib peut diminuer pendant le traitement par l’ésoméprazole et l’absorption de la digoxine peut
augmenter pendant le traitement par l’ésoméprazole.
Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg par jour) et de la digoxine chez des sujets
sains a augmenté la biodisponibilité de la digoxine de 10% (jusqu’à 30% chez deux des dix sujets).
Une toxicité de la digoxine a rarement été rapportée. Cependant, une attention particulière doit être
portée lorsque l’ésoméprazole est donné à fortes doses chez des patients âgés. La surveillance du
traitement par la digoxine doit dès lors être renforcée.
Médicaments métabolisés par le CYP2C19
L’ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principale enzyme de métabolisation de l’ésoméprazole. De ce
fait, lors d’une administration concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels
que la warfarine, la phénytoïne, le citalopram, l’imipramine, la clomipramine, le diazépam, etc., les
concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction des doses
peut être nécessaire. Dans le cas du clopidogrel, prodrogue transformée en son métabolite actif via le
CYP2C19, les concentrations plasmatiques du métabolite actif peuvent être diminuées.
Warfarine
Un essai clinique a montré que lors de l’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole chez
les patients traités par warfarine, les temps de coagulation restent dans les valeurs normales.
Cependant depuis la mise sur le marché, quelques cas isolés d’élévation de l’INR cliniquement
significatifs ont été rapportés lors d’un traitement concomitant. Une surveillance est recommandée à
l’initiation et à la fin du traitement concomitant de l’ésoméprazole avec la warfarine ou d’autres
dérivés coumariniques.
Clopidogrel
Les résultats des études chez les sujets sains ont montré une interaction pharmacocinétique
(PK)/pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg par
jour en dose d’entretien) et l’ésoméprazole (40 mg par jour par voie orale) entraînant une diminution
de l’exposition au métabolite actif du clopidogrel de 40% en moyenne et une diminution de
l’inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) de 14% en moyenne.
Dans une étude chez des sujets sains, une diminution de l’exposition d’environ 40% du métabolite
actif du clopidogrel a été observée lors de la prise d’une association fixe d’ésoméprazole 20 mg et
d’acide acétylsalicylique (AAS) 81 mg avec du clopidogrel en comparaison avec le clopidogrel seul.
Cependant, les niveaux maximum d’inhibition de l’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez
ces patients étaient identiques dans les deux groupes.
Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction PK/PD en termes de
survenue d’évènements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles
et cliniques. Par précaution, l’utilisation concomitante de l’ésoméprazole et de clopidogrel doit être
déconseillée.
Phénytoïne
L’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole conduit à une augmentation de 13% des
concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandé de
surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l’arrêt du
traitement avec l’ésoméprazole.
Voriconazole
L’oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné une augmentation des
concentrations plasmatiques du voriconazole (un substrat du CYP2C19), avec la Cmax et l’ASC
augmentés respectivement de 15% et 41%.
Cilostazol
Comme l’oméprazole, l’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dans une étude en cross-over,
l’oméprazole administré à la dose de 40 mg à des sujets sains a augmenté la Cmax et l’ASC du
cilostazol de 18 et 26% respectivement, et de l’un de ses métabolites actifs de 29 et 69%
respectivement.
Cisapride
Chez les volontaires sains, l’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole a entraîné une
augmentation de 32% de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à une
prolongation de 31% de la demi-vie d’élimination (t1/2) sans augmentation significative du pic
plasmatique du cisapride. La légère prolongation de l’intervalle QTc observée après administration du
cisapride seul n’est pas majorée lors de l’administration concomitante du cisapride avec
l’ésoméprazole.
Diazépam
Une administration concomitante de 30 mg d’ésoméprazole a entraîné une diminution de 45% de la
clairance du métabolite du diazépam, métabolisé par le CYP2C19.
Médicaments sans interaction cliniquement significative
Amoxicilline et quinidine
L’ésoméprazole n’a pas montré d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de
l’amoxicilline et de la quinidine.
Naproxène ou rofécoxib
Des études à court terme évaluant l’administration concomitante d’ésoméprazole avec du naproxène
ou du rofécoxib n’ont pas montré d’interaction pharmacocinétique cliniquement significative.
7
Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’ésoméprazole
Médicaments qui inhibent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4
L’ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L’administration concomitante
d’ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour),
conduit à un doublement de l’exposition (ASC) à l’ésoméprazole. L’administration concomitante
d’ésoméprazole et d’un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4, peut entraîner une
augmentation de plus du double de l’exposition à l’ésoméprazole. Le voriconazole, inhibiteur des
CYP2C19 et CYP3A4 a entraîné une augmentation de l’ASC de l’oméprazole de 280%. Un
ajustement systématique de la dose de l’ésoméprazole n’est pas nécessaire dans l’une ou l’autre de ces
situations. Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long cours est indiqué.
Médicaments qui induisent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4
Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux (comme la rifampicine
et le millepertuis (Hypericum perforatum)) peuvent conduire à une diminution des taux sériques
d’ésoméprazole par augmentation du métabolisme de l’ésoméprazole.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300-1000 résultats de grossesse) n’a mis
en évidence aucun effet malformatif ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né avec l’ésoméprazole.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects
sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Nexium Control pendant la
grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si l’ésoméprazole/métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Il n’existe pas de
données suffisantes sur les effets de l’ésoméprazole chez les nouveau-nés/nourrissons.
L’ésoméprazole ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.
Fertilité
Les études effectuées chez l’animal avec le mélange racémique d’oméprazole, administré par voie
orale, n’indiquent pas d’effet sur la fertilité.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’ésoméprazole a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Des effets indésirables tels que sensations vertigineuses et troubles visuels sont peu
fréquents (voir rubrique 4.8). Les patients présentant ce type d’effets indésirables ne doivent pas
conduire de véhicules ni utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Maux de tête, douleur abdominale, diarrhée et nausées font partie des effets indésirables qui ont été le
plus fréquemment rapportés lors des essais cliniques (et également lors de l’utilisation après
commercialisation). De plus, le profil de sécurité d’emploi est similaire pour les différentes
formulations, les indications de traitement, les groupes d'âge et les populations de patients. Aucun
effet indésirable lié à la dose n’a été identifié.
Résumé tabulé des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au cours des essais cliniques de
l’ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Les effets indésirables sont classés par fréquence
selon la convention MedDRA: très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100 ; 1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1000 ;
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
À ce jour, l’expérience relative à un surdosage volontaire est très limitée. Les symptômes décrits lors
d’une prise de 280 mg sont des symptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses
uniques de 80 mg d’ésoméprazole ont été bien tolérées. Il n’existe pas d’antidote spécifique connu.
L’ésoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et donc n’est pas aisément dialysable. En
cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être instauré.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les troubles de l’acidité, inhibiteurs de la pompe à
protons.
10
Code ATC : A02B C05.
L’ésoméprazole est l’isomère S de l’oméprazole et diminue la sécrétion gastrique acide par un
mécanisme d’action spécifiquement ciblé. C’est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au
niveau de la cellule pariétale. Les deux isomères R et S de l’oméprazole ont une activité
pharmacodynamique similaire.
Mécanisme d’action
L’ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en forme active dans l’environnement
hautement acide des canalicules sécrétoires de la cellule pariétale, où il inhibe l’enzyme
H+K+-ATPase (la pompe à protons), la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.
Effets pharmacodynamiques
Après administration orale de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, l’effet survient dans un délai d’une
heure. Après administrations répétées de 20 mg d’ésoméprazole en une prise pendant 5 jours, le pic
moyen d’acide obtenu après stimulation par la pentagastrine diminue de 90% au 5ème
jour, 6-7 heures
après la prise.
Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4
était maintenu respectivement pendant en moyenne 13 heures et 17 heures sur 24 heures chez les
patients souffrant de reflux gastro-œsophagien symptomatique (RGO). Les pourcentages de patients
dont le pH intragastrique s’est maintenu au-dessus de 4 pendant au moins 8, 12 et 16 heures après une
prise de 20 mg d’ésoméprazole sont respectivement de 76%, 54% et 24%. Avec une dose de 40 mg,
les pourcentages correspondants étaient de 97%, 92% et 56%.
En utilisant l’aire sous la courbe comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation
entre l’inhibition de la sécrétion acide et l’exposition a été démontrée.
Au cours du traitement par les anti-sécrétoires, la concentration de gastrine dans le sérum augmente en
réponse à la réduction de la sécrétion gastrique acide. La CgA augmente également à cause de la
diminution de l’acidité gastrique.
Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avec l’augmentation des
concentrations sériques de la gastrine a été observée chez certains patients traités au long cours avec
l’ésoméprazole.
La diminution de l'acidité gastrique, quelle qu’en soit la cause, notamment celle induite par les
inhibiteurs de la pompe à protons IPPs, augmente dans l’estomac le nombre de bactéries que l'on
trouve normalement dans le tube digestif. Le traitement par IPPs pourrait augmenter légèrement le
risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que par Salmonella et Campylobacter et,
éventuellement par Clostridium difficile chez des patients hospitalisés.
Efficacité clinique
Il a été démontré que l'ésoméprazole 20 mg, traite efficacement les brûlures d'estomac fréquentes chez
les sujets recevant une dose par 24 heures pendant 2 semaines. Dans deux études pivots
multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, 234 sujets ayant des
antécédents récents de brûlures d'estomac fréquentes ont été traités avec 20 mg d'ésoméprazole
pendant 4 semaines. Les symptômes associés au reflux acide (tels que les brûlures d'estomac et les
régurgitations acides) ont été évalués rétrospectivement sur une période de 24 heures. Dans les deux
études, l'ésoméprazole 20 mg a été significativement plus efficace que le placebo sur le critère
principal, la résolution complète des brûlures d'estomac définie par l'absence de brûlures d'estomac au
cours des 7 jours précédant la visite finale (33,9% - 41,6% vs 11,9% - 13,7% pour le placebo (p<
0,001). Le critère secondaire, à savoir la résolution complète des brûlures d'estomac définie comme
l'absence de brûlures d'estomac consignées dans le journal du patient pendant 7 jours consécutifs, était
statistiquement significatif aussi bien à la semaine 1 (10,0% - 15,2% vs 0,9% - 2,4% sous placebo,
p= 0,014, p< 0,001) qu'à la semaine 2 (25,2% - 35,7% vs 3,4% - 9,0% sous placebo, p< 0,001).
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